Modelo epidemiológico SHARUCD

1. Introducción:


En diciembre de 2019 se identificó en China un nuevo síndrome respiratorio (COVID-19) causado por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2), que se propagó rápidamente por todo el mundo. COVID-19 fue declarado una pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en marzo de 2020 [2]. Hasta la fecha, se confirmaron más de 5,4 millones de casos con alrededor de 350 mil muertes, con una tasa de letalidad global (CFR) de aproximadamente el 6% [3].

En marzo de 2020, se creó un grupo de trabajo multidisciplinario (llamado Basque Modelling Task Force, BMTF) para ayudar a los gestores de Osakidetza y al Gobierno Vasco durante la crisis sanitaria de la COVID-19. El BMTF es un equipo de modelización que trabaja en diferentes enfoques, incluyendo procesos estocásticos, métodos estadísticos e inteligencia artificial. Sus miembros colaboraron teniendo en cuenta toda la información proporcionada por los responsables de salud pública y utilizando diferentes conjuntos de datos disponibles respecto al brote de COVID-19 en el País Vasco. Los objetivos eran, además de las proyecciones sobre las necesidades del sistema de salud durante el aumento de ingresos hospitalarios, la descripción de la epidemia en términos de propagación y control de la enfermedad, así como el seguimiento de la transmisión de la enfermedad cuando se levantara gradualmente el confinamiento. Todos los enfoques de modelización son complementarios y pueden proporcionar resultados coherentes, asegurando que las decisiones adoptadas con los resultados de la modelización sean sólidas y se ajusten a los datos epidemiológicos actuales.

2. El modelo epidémico SIR:


El modelo epidémico SIR divide la población en tres clases: susceptible (S), infectada (I) y recuperada (R). Puede aplicarse a las enfermedades infecciosas en las que puede producirse una disminución de la inmunidad, y suponiendo que la transmisión de la enfermedad es contagiosa de persona a persona, los susceptibles se infectan e infectan, se curan y se recuperan. Después de un período de inmunidad menguante, el individuo recuperado puede volver a ser susceptible [5].

En las epidemias SIR simples sin estructura de cepa de los patógenos tenemos el siguiente esquema de reacción, para las posibles transiciones de uno a otro estado relacionado con la enfermedad: los susceptibles S, los infectados I y los recuperados R, como se muestra en la Fig. 2 a). Para una población huésped de N individuos, con una tasa de contacto e infección β, una tasa de recuperación γ y una tasa de inmunidad decreciente α, el modelo dinámico en términos de ecuaciones diferenciales ordinarias se muestra en la figura 2b), y el comportamiento dinámico para cada variable se muestra en la figura 2c).

2.1. El modelo estocástico epidémico SIR:


La epidemia estocástica de SIR se modeliza como un proceso Markov de tiempo continuo para capturar el ruido de la población. La dinámica de la probabilidad de infectados y susceptibles, mientras que los recuperados se derivan de esto debido al tamaño constante de la población, se puede dar como una ecuación maestra [9] de la siguiente forma:

Este proceso puede ser simulado por el algoritmo de Gillespie dando realizaciones estocásticas de infectados y susceptibles en el tiempo [10,11]. El enfoque determinístico se obtiene mediante la aproximación del campo medio. Para más detalles sobre los cálculos véase, por ejemplo, [6].

 
 

Una breve guía sobre cómo funciona este programa

Elige los valores de los parámetros para su simulación. Cada individuo susceptible está rodeado por 8 vecinos. "P" define la probabilidad de infección para cada iteración. "Inmunidad de la población" define cuántas personas susceptibles existen en la población, y "Mortalidad" se refiere a la probabilidad de muerte inducida por la enfermedad.

  • Código de colores: las celdas verdes representan a los individuos susceptibles, las celdas rojas representan a los individuos infectados, las celdas azules representan a los individuos recuperados e inmunes, y las celdas negras representan a los individuos fallecidos.
  • Interpretación: cuando comienza la simulación, los individuos susceptibles (celdas verdes) se infectan al azar y las celdas se vuelven rojas. Por cada iteración, puede ocurrir una nueva infección en los 8 vecinos, con probabilidad "P" de infectar a alguien. Por ejemplo, si P = 50%, en promedio cada celda infectará a 4 vecinos por iteración. Los individuos se infectan durante el "Período Infectado" y se recuperan e inmunizan (células azules). Para la muerte inducida por la enfermedad (celdas negras), las celdas infectadas tienen una probabilidad de "morir" en cada iteración dada por 1 - (1 - μ)^ (1 / p), donde μ es la tasa de mortalidad y p es el período infectado.
  • Resultado: En el lado derecho, el resultado del modelo en términos de serie temporal, para cada variable, susceptible, infectada, recuperada/inmune y fallecida.

3. El marco de modelización SHAR:


Desarrollamos un modelo SHAR básico que incluye una relación de gravedad η para los individuos susceptibles (S) que desarrollan una enfermedad grave y posiblemente estén hospitalizados H o (1- η ) para las enfermedades más leves, incluidas las infecciones subclínicas y eventualmente asintomáticas (A), en las que los infectados leves A tienen una infectividad diferente de la enfermedad grave hospitalizada H, parametrizada por una relación Φ para ser más pequeña o más grande que 1 en comparación con la tasa de infectividad de referencia β de la clase H "hospitalizada" y la tasa de infectividad alterada Φβ para la clase A leve/"sintomática". Por lo tanto, obtenemos un modelo de tipo SHAR

que debe perfeccionarse para describir la dinámica de la COVID-19, ajustando el marco de modelización a los datos empíricos disponibles.

4. El marco de modelización SHARUCD:


Para modelar la dinámica de la COVID-19, utilizamos modelos del tipo SHARUCD, una extensión del conocido modelo simple SIR (susceptible-infectado recuperado), con la clase infectada (I) dividida en infecciones graves propensas a la hospitalización (H) e infecciones leves, subclínicas o asintomáticas (A). En el caso de las infecciones graves propensas a la hospitalización, suponemos la siguiente dinámica: los individuos H hospitalizados graves podrían recuperarse, con una tasa de recuperación γ , ser admitidos en las instalaciones de la UCI U, con una tasa ν, o eventualmente morir en la clase D antes de ser admitidos en las instalaciones de la UCI, con una tasa de mortalidad inducida por la enfermedad μ. Los pacientes admitidos en la UCI podrían recuperarse o morir. Para que el sistema sea completo y para poder describir la fase introductoria inicial de la epidemia, también se debe incluir un término de importación ρ en la fuerza de la infección.

A medida que investigamos los datos acumulados sobre las clases de infección y no la prevalencia, también incluimos las clases C para contar acumulativamente los nuevos casos de CH "hospitalizado", CA "asintomático", CR recuperado y CU de pacientes de la UCI. De esta manera podemos incluir fácilmente una proporción ξ de subnotificación de casos leves/asintomáticos. Los casos de fallecidos están recogiendo automáticamente los casos acumulados, ya que no existe una transición de salida de la clase de fallecimiento D. Consideramos principalmente las versiones del modelo SHARUCD como procesos estocásticos para poder comparar con los datos disponibles, que suelen ser ruidosos, e incluir las fluctuaciones de la población, ya que a veces tenemos un número relativamente bajo de infectados en las diversas clases. La versión estocástica puede ser formulada a través de la ecuación maestra en aplicación a la epidemiología en una forma genérica utilizando las densidades de todas las variables x1:=S/N , x2:=H/N, x3:=A/N , x4:=R/N , x5:=U/N , x6:=CH/N, x7:=CA/N , x8:=CU/N and x9:=D/N and x10:=CR/N, por lo tanto el vector de estado x := (x1,...,x10)tr, obteniendo la dinámica para las probabilidades p(x,t) de la siguiente manera:

Para una descripción más detallada del marco del modelo SHARUCD, véase [7]. El modelo SHARUCD es capaz de describir la dinámica observada en los casos positivos de pruebas de PCR, hospitalizaciones, admisiones en unidades de cuidados intensivos (UCI), fallecidos y finalmente recuperados. Manteniendo los parámetros biológicos de la COVID-19 en el rango de los resultados de investigaciones recientes, pero ajustándose a la descripción de los datos fenomenológicos, los modelos pudieron explicar bien la fase exponencial de la epidemia y se fijaron para evaluar el efecto de las medidas de control impuestas. Con una buena previsibilidad hasta el momento, consistente con los datos actualizados, continuamos este trabajo mientras las restricciones impuestas se relajan y se vigilan de cerca. La versión determinista del modelo refinado viene dada por un sistema de ecuaciones diferenciales para todas las clases, incluidas las clases de registro de casos acumulativos CH, CA, CR y CU:

Obsérvese que en las versiones originales del modelo SHARUCD habíamos incluido los ingresos en la UCI similares a otras transiciones, como la progesión al fallecido, pero debido a la sincronización observada de las transiciones a la hospitalización y los casos asintomáticos (véase la sección C.4 ), refinamos el modelo, modificando la transición a los ingresos en la UCI a partir del supuesto anterior de que los pacientes hospitalizados se recuperan con la tasa de recuperación γ, que son admitidos en instalaciones de la UCI con la tasa ν o que mueren con la tasa de mortalidad inducida por la enfermedad μ por el supuesto de que los ingresos en la UCI son consecuencia de la gravedad de la enfermedad propensa a la hospitalización de forma análoga a la tasa η.

4.2. Simulaciones de modelos
con control y datos:


El modelo refinado puede describir bien las hospitalizaciones, los ingresos en la UCI y los casos de fallecidos, bien coincidentes dentro de la mediana de las 200 realizaciones estocásticas. La incidencia acumulada de todos los casos positivos sigue el rango de realizaciones estocásticas más alto y la desviación observada entre las simulaciones del modelo y los datos puede explicarse por el aumento de las capacidades de prueba desde el 22 de marzo de 2020, seguido de la introducción de pruebas rápidas, utilizadas principalmente como herramienta de detección en las residencias de ancianos y los trabajadores de la salud pública. El modelo actual (sin la retroalimentación de las pruebas) no puede describir esta variable cuantitativamente, y necesitaría más refinamientos y parametrización. La incidencia acumulativa de altas hospitalarias con vida (puntos negros), utilizada como variable sustitutiva de las personas recuperadas notificadas de la COVID-19 que fueron hospitalizadas, sigue siguiendo el rango de realizaciones más bajo cuando se obtienen simulaciones del modelo para la recuperación acumulativa notificada (H+U+ξA), que se muestra en la Fig. 4 e). Los puntos naranjas se refieren a todas las personas recuperadas notificadas (H+U+χA), incluidas también las infecciones leves/sintomáticas positivas detectadas cuando aumentó la capacidad de prueba. Para describir este nuevo conjunto de datos, se necesita una nueva transición para registrar la proporción de recuperados de las infecciones leves/asintomáticas detectadas (χ). En la figura 4f) se muestran las simulaciones de modelos obtenidas para el acumulado notificado recuperado del hospital (H+U) únicamente. Se necesita una nueva transición para registrar la proporción de personas recuperadas que han dado positivo sin haber sido admitidas en el hospital (χA) a fin de describir cuantitativamente los datos disponibles.

figure4

Figura 4: Conjunto de realizaciones estocásticas del refinado modelo SHARUCD. En a) casos positivos acumulativos probados Icum(t) (sólo PCR+), b) casos acumulados de hospitalización CH(t), c) admisiones acumulativas en la UCI CU(t), y d) casos acumulados de fallecimiento D(t). Utilizando los datos de "altas hospitalarias con vida", coincidimos en e) las simulaciones para el acumulado de CR(t) recuperados notificados para H+U+ξA. Los puntos naranjas se refieren a todos los recuperados notificados (H+U+χA), incluyendo también las infecciones leves/sintomáticas positivas detectadas cuando la capacidad de prueba aumenta. En f) trazamos las simulaciones para el acumulado de los CR(t) notificados recuperados para H+U solamente. vered CR(t) para H+U solamente.

4.3. Ejercicio de predicción a corto plazo con medida de control:

En la Fig. 5 se muestran las predicciones a corto plazo teniendo en cuenta las medidas de control descritas anteriormente. Para este ejercicio se dispuso de datos empíricos hasta el 5 de mayo de 2020, y las simulaciones del modelo se obtienen para un período de cuatro semanas más largo que los datos disponibles. Se incluirán nuevos datos para comprobar la calidad del ejercicio de predicción a corto plazo.

Figura 5: Promedio y el 95% de CI para los conjuntos de realizaciones estocásticas del modelo SHARUCD con control y coincidencia de datos, a partir del 4 de marzo de 2020. En a) casos positivos probados acumulados Icum(t) (sólo PCR+), b) casos hospitalizados acumulados CH(t), c) admisiones en UCI acumuladas CU(t), y d) fallecimientos acumulados D(t). Utilizando los datos de "altas hospitalarias con vida", igualamos en e) las simulaciones para el CR(t) recuperado acumulado para H+U+ξA y en f) trazamos las simulaciones para el CR(t) recuperado acumulado para H+U solamente.


4.4. Tasa de crecimiento y tasa de reproducción:

La tasa de crecimiento exponencial inicial λ de una epidemia es una medida importante que se deriva directamente de los datos disponibles, comúnmente utilizados para inferir el número básico de reproducción r, a menudo llamado R0. Mientras que la tasa de crecimiento momentánea se deriva directamente de los datos continuos del tiempo en cuestión (véase la Fig. 6), la tasa de reproducción momentánea depende de la noción de un tiempo de generación γ-1.

Figura 6: Estimación de la tasa de crecimiento a partir de los datos de todos los casos positivos de PCR probados para diversas variables: casos positivos probados en amarillo, hospitalizaciones en rojo, ingresos en la UCI en púrpura, altas hospitalarias vivas (sustituto de recuperados) en verde y fallecidos en negro.

Las tasas de crecimiento momentáneas y las cifras de reproducción momentánea de los casos positivos probados se calculan utilizando los datos disponibles, del 4 de marzo al 23 de mayo de 2020, que se muestran en la Fig. 7 a-b). La Fig. 7 c) muestra el comportamiento de las tres variables sincronizadas, Icum, CH y CU, cruzando el umbral de una tasa de crecimiento negativa el 1 de abril de 2020, confirmando la tendencia observada de r(t) obtenida al observar los datos sobre Icum solamente. La Fig. 7 d) muestra la sincronización de los casos recuperados y los fallecidos, siguiendo hacia la tasa de crecimiento negativo una o dos semanas después, debido al retraso entre el inicio de los síntomas, la hospitalización y finalmente la muerte, alcanzando la tasa de crecimiento negativo el 7 y el 11 de abril de 2020, respectivamente. Estos resultados permiten informar sobre cómo perfeccionar el modelo para captar la dinámica de los ingresos en la UCI, mejor que en el modelo original, descrito en la sección C.

Si bien no asumimos la responsabilidad del valor absoluto de r(t), ya que está ligado a muchos supuestos internos, período de recuperación, suavizado y aproximaciones, que no son válidos para los parámetros dependientes del tiempo, el comportamiento del umbral es independiente de esas incertidumbres e indica claramente que el brote está bajo control o no, cuando las estimaciones están por debajo o por encima de 1. Por el momento, la tasa de crecimiento de los casos positivos comprobados es negativa, lo que indica que el número de nuevos casos se está desacelerando. Se estima que la tasa de reproducción r está por debajo del umbral de comportamiento de r=1, pero se necesita un seguimiento cuidadoso del desarrollo del brote.

Obsérvese que, cuando los datos disponibles se reúnen y definen de manera coherente, las tasas de crecimiento momentáneo de las diferentes variables, que se muestran en la figura 8, también deben considerarse como una investigación complementaria y evaluarse cuando se toman decisiones políticas [8].

5. Agradecimientos y contribuciones:


  • Maira Aguiar, BCAM - Ikerbasque, líder de la línea de investigación MTB/ Marie Curie Fellow de la Universidad de Trento, Italia, ha concebido el estudio, desarrollado y analizado los modelos.
  • Nico Stollenwerk, Universidad de Trento, Italia, ha concebido el estudio, desarrollado y analizado los modelos.
  • Nicole Cusimano, investigadora postdoctoral del grupo de Matemáticas y Biología Teórica (MTB) de BCAM. Nicole ha producido los gráficos animados para las predicciones cortas del modelo SHARUCD para las 5 variables dinámicas, los positivos de las pruebas de PCR, las hopsitalizaciones, las UCI, los fallecidos y los recuperados y el gráfico animado para las tasas de crecimiento combinadas.
  • Marina Echeverría Ferrero, estudiante de doctorado (Predoc Severo Ochoa 2018) del grupo de Matemáticas y Biología Teórica de BCAM. Marina ha recogido los datos y producido los gráficos con las incidencias de los casos confirmados y fallecidos para Europa, EE.UU., Brasil y China.
  • Francisco P. Rodrigues, estudiante del Instituto Superior Técnico de la Universidad de Lisboa, Portugal, ha desarrollado el programa de simulación SIR.
  • Eduardo Millán, de Osakidetza, ha recogido y ha preparado los conjuntos de datos utilizados para el ejercicio de modelización SHARUCD en la CAPV.

También agradecemos enormement los esfuerzos de todo el BMTF de la COVID-19, especialmente a Joseba Bidaurrazaga Van-Dierdonck, del Departamento de Salud del País Vasco, y a Adolfo Morais Ezquerro, Viceconsejero de Universidades e Investigación del Gobierno Vasco, por las fructíferas discusiones.

6. Referencias:


[1] Organización Mundial de la Salud. Emergencies preparedness, response. Novel Coronavirus – China. Retrieved from https://www.who.int/csr/don/12-january-2020-novel-coronavirus-china/en/

[2] Organización Mundial de la Salud. WHO announces COVID-19 outbreak a pandemic. Retrieved from http://www.euro.who.int/en/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19/news/news/2020/3/who-announces-covid-19-outbreak-a-pandemic

[3] Organización Mundial de la Salud. Coronavirus disease (COVID-2019) situation report 127 https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200526-covid-19-sitrep-127.pdf?sfvrsn=7b6655ab_8

[4] Maíra Aguiar, Nico Stollenwerk and BobW. Kooi. (2012). Modeling Infectious Diseases Dynamics: Dengue Fever, a Case Study. Chapter In book: Epidemiology Insights. DOI: 10.5772/31920
https://www.intechopen.com/books/epidemiology-insights/modeling-infectious-diseases-dynamics-dengue-fever-a-case-study

[5] FredBrauer. (2005). The Kermack–McKendrick epidemic model revisited. Mathematical Biosciences, 198(2), 119-131.
https://doi.org/10.1016/j.mbs.2005.07.006

[6] van Kampen, N. G. (1992). Stochastic Processes in Physics and Chemistry, ISBN 978-0-44452-965-7. (North-Holland, Amsterdam).

[7] Gillespie, D.T. (1976). A general method for numerically simulating the stochastic time evolution of coupled chemical reactions. Journal of Computational Physics, 22, 403-434, ISSN 0021-9991.

[8] Gillespie, D.T. (1978). Monte Carlo simulation of random walks with residence time dependent transition probability rates. Journal of Computational Physics, 28, 395-407, ISSN 0021-9991.

[9] Stollenwerk, N., \& Jansen, V. (2010). Population biology and criticality, ISBN 978-1-84816-401-7. (Imperial College Press, London). https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.10.20086504v3

[10] Maíra Aguiar, Eduardo Millan Ortuondo, Joseba Bidaurrazaga Van-Dierdonck, Javier Mar, Nico Stollenwerk. (2020). Modeling COVID 19 in the Basque Country: from introduction to control measure response. Available at https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.10.20086504v2

[11] Maíra Aguiar, Joseba Bidaurrazaga Van-Dierdonck, Nico Stollenwerk. (2020). Reproduction ratio and growth rates: measures for an unfolding pandemic. Available at https://medrxiv.org/cgi/content/short/2020.05.18.20105528v

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